Projekter i Region Syddanmark

Mange, der udvikler kronisk nyresvigt, har ikke kunnet få en diagnose. I 2019 begyndte et forskerteam på Sygehus Lillebælt at undersøge, om moderne genetiske analyser kan give nogle af dem afklaring på, hvorfor de blev syge. Studiet har givet markante resultater, og gruppen undersøger nu yderligere genetiske diagnosemetoder. 

“Vi ville gerne se, om man kunne bruge genetik til at stille en præcis diagnose hos patienter, der havde fået totalt nyresvigt, hvor de var nødt til at komme i dialyse eller blive transplanteret, men hvor de ikke kunne få en forklaring på, hvorfor de blev nyresyge,” fortæller Maria Rasmussen, forskningsansvarlig overlæge på afdelingen for Klinisk Genetik på Vejle Sygehus.

124 patienter – afklaring til en tredjedel

Forskerne rekrutterede 124 patienter, der havde udviklet nyresvigt, da de var 50 år eller derunder, og ikke havde fået en specifik diagnose. Nogle af dem havde levet med sygdommen i op til 20 år uden at vide hvorfor.

Analysemetoden SNP-array og analyse af genet ”MUC1” hos deltagerne gav genetiske forklaringer på nogle få af tilfældene, men ved inddragelse af helgenomanalyse, hvor hele arvematerialet kortlægges, kunne der stilles præcise diagnoser hos en tredjedel, hvilket Maria Rasmussen beskriver som et væsentligt udbytte.

Hun fortæller, at en specifik diagnose er psykisk vigtig for den berørte og også kan have betydning for patientens voksne børn, eller hvis patienten endnu ikke har stiftet familie. Børnene får mulighed for at blive undersøgt for, om de har arvet dispositionen, og de disponerede kan eventuelt blive henvist til ægsortering for at undgå at give dispositionen videre til næste generation.

”Selvom vores forskning primært kommer fremtidige patienter med nyresvigt til gode, så har det været rigtig rart og meningsfuldt, at det også har haft betydning for de patienter, der deltog i projektet. Og vi har ikke haft en eneste, der har sagt, at de fortrød, at de var med,” siger hun.

Præcis diagnose vigtig for optimal behandling

For kommende patienter med kronisk nyresygdom får resultaterne stor betydning i forhold til at få den rette behandling så tidligt som muligt.

”Der forskes i specifikke behandlinger til patienter med bestemte nyresygdomme. Så det bliver vigtigere og vigtigere at få en specifik diagnose. Desuden fandt vi ud af, at en række af de diagnoser, der er blevet stillet blandt deltagerne i projektet, også gav risiko for sygdom i andre organer, fx leveren, og i de tilfælde kan man i tide sætte ind med tættere opfølgning,” forklarer Maria Rasmussen.

Hun vurderer, at projektet har skabt større fokus på, at der kan være genetiske årsager til kronisk nyresvigt, så læger i dag i højere grad spørger ind til nyresygdom i familien og bestiller flere genetiske analyser. Helgenomanalyser blev sideløbende med projektets afvikling et integreret redskab i klinisk praksis efter oprettelsen af Nationalt Genom Center i 2019.

Long-read sequencing – flere brikker falder på plads 

Maria Rasmussen og hendes kolleger er nu gået et skridt videre:

“Vi har fået nyt udstyr, som gør det muligt at aflæse arvematerialet i meget længere sekvenser end tidligere. Det giver mulighed for at undersøge komplekse områder af genomet, som vi før ikke kunne se ordentligt, og vi kan også finde ændringer, der sidder udenpå vores arvemateriale – de såkaldte epigenetiske ændringer, hvor gener kan være ”slukket”. Vi håber, at metoden kan finde forklaringer hos patienter, hvor de tidligere analyser var negative,” siger hun.

Hun sammenligner forskellen på at arbejde med henholdsvis korte og lange stykker DNA med et puslespil. Det er nemmere at finde ud af, hvor en stor brik med mere af billedet skal ligge, end en lille brik med meget lidt af motivet.

Fejl i RNA afslører oversete fejl i DNA

Selve vores DNA – opskriften på vores krops opbygning – forlader aldrig cellekernen. Når der skal produceres nye proteiner, laver cellen derfor en kopi af et gen. Denne kopi kaldes RNA, og den fragtes videre til cellens ”proteinfabrik”, hvor den fungerer som en skabelon.

Denne proces udnytter forskerne i diagnosticering med long-read sequencing, hvor de også kan analysere patienternes RNA. Det kan afsløre skjulte fejl i DNA’et, som ellers bliver overset, fordi forskerne endnu ikke ved, at de fejl er vigtige for RNA-dannelsen.

”Hvis der findes fejl på RNA-niveau, skyldes det højst sandsynligt fejl i den oprindelige skabelon – altså på DNA-niveau, og vi kan gå tilbage til DNA’et og finde fejlen. På samme måde vil vi se på epigenetiske ændringer, som vi også formoder nogle gange skyldes fejl på DNA-niveau. De metoder har man ikke tidligere brugt til at diagnosticere nyresygdomme,” forklarer Maria.

Celler fra urinprøve bliver til ”mini-nyre”

Et sideløbende studie involverer urinprøver, hvorfra epitelceller, som er afstødt fra nyrerne, opsamles og dyrkes til tredimensionelle cellekulturer, kaldet tubuloider (efter tubulus inde i nyren). Når man undersøger tubuloiderne, undersøger man en model af patientens nyre.

”Nogle gange opdager vi en genændring, men er i tvivl om, hvorvidt den betyder noget for nyrens funktion. I tubuloiderne kan vi undersøge det og give patienten et mere klart svar, uden at tage en nyrebiopsi,” fortæller Maria Rasmussen.

Forskergruppen forventer resultater fra long-read sekventeringsstudiet inden for cirka halvandet år og fra studiet med epitelceller fra urinprøver løbende over de næste år.

Læs mere om projektet her: Genetiske analyser giver afklaring til nyrepatienter uden diagnose